合成生物催化剂摘译自:Gene Therapy Rescues Mice With Cardiac Disorder (genengnews.com)

Brugada综合征是一类因编码心肌细胞离子通道NaV1.5的基因产生突变,导致心肌复极的时候,离子流发生紊乱,从而诱发心室颤动等致命性心律失常的临床综合征,该病死亡率高。仅在美国,每年就有40万人因该综合症和其他心律失常猝死。现有的治疗方法是有限的,大多数抗心律失常药物有可能会引发心律失常。靶向NaV1.5编码基因SCN5A的基因治疗方案由于SCN5A基因太大,无法亚克隆到腺相关病毒血清型9 (adeno-associated virus serotype 9AAV9)载体,可能不适合用于基因治疗。

Science Translational Medicine》杂志上题为“Gene therapy targeting protein trafficking regulator MOG1 in mouse models of Brugada syndrome, arrhythmias and mild cardiomyopathy。”的文章发现,一个较小的20kDa伴侣蛋白MOG1NaV1.5结合,促进NaV1.5运输到细胞表面,但不影响单个钠通道的钠通道动力学。MOG1似乎是Nav1.5和心脏钠电流密度的特异性调控蛋白,不影响其他心脏离子通道和离子电流。

在这项研究中,研究人员使用在多个Brugada综合征家族中发现的SCN5A突变(Scn5aG1746R/+)构建了Brugada综合征的小鼠模型。随后在小鼠模型中测试了AAV9-MOG1基因治疗,发现治疗逆转了钠通道/电流缺陷,纠正了与Brugada综合征相关的心脏电生理异常和临床特征。研究人员随后将其应用于另一个表达不同SCN5A突变(p.D1275N)的敲入小鼠模型来支持这一策略。在该模型中,AAV9-MOG1增加了细胞表面NaV1.5的表达,增强了心脏钠电流密度,拯救了轻度扩张型心肌病和心律失常。

虽然AAV9-MOG1的基因治疗策略对这些与Brugada综合征相关的SCN5A突变有效,然而,AAV9-MOG1基因治疗是否可以推广到更严重的扩张型心肌病和心力衰竭仍有待验证。

 

 


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