肝性脑病(Hepatic encephalopathy, HE)是一种常见的神经精神疾病,多发生于患有急性肝衰竭或慢性肝病(chronic liver disease, CLD)患者中。据报道,多达80%CLD患者在患病过程中会发展为一定程度的肝性脑病。肝性肝病的特征就是神经系统的改变,主要临床症状为意识障碍、行为失常和昏迷。导致肝性脑病的机制目前尚不完全知晓,但高氨血症被认为在肝性脑病的发病机理中起着重要的作用。因高氨血症是由于肝损伤而去除氨的能力大大降低,致使流入大脑中的氨增加,从而引起脑部化学稳态和神经传递的改变。肠道被认为是身体中氨的主要来源,所以减少肠源性氨的吸收是治疗高氨血症的主要手段。二糖乳果糖和利福昔明是目前治疗高氨血症的两种主要药物,但肝性脑病患者常表现出对药物依从性差的问题。因此,开发新型的、更安全和有效的治疗策略也很有必要。

  近期,来自加拿大蒙特利尔大学和美国Synlogic公司的研究者在《Liver International》上发表了题为“Genetically engineered E.coli Nissle attenuates hyperammonemia and prevents memory impairment in bile-duct ligated rats”的文章,利用Synlogic公司开发的来源于大肠杆菌Nissle 1917的工程益生菌(S-ARG+BUT,编号SYNB1536)对肝性脑病大鼠模型进行治疗、研究。SYNB1536是在Synlogic2019年发表在《Science Translational Medicine》杂志上公开的SYNB1020(又名S-ARG)工程益生菌基础上进行了改良。SYNB1020是一株L-精氨酸合成途径强化益生菌,能将氨转化为L-精氨酸,以降低肠内氨含量。前期SYNB1020在高氨血症模型小鼠中测试可降低血氨,提高存活率,但在1b/2a期临床研究中被确定不能降低血氨水平,已停止后续开发。SYNB1536不仅强化了L-精氨酸途径,同时引入了丁酸合成。丁酸是一种短链脂肪酸,已被证实具有抗炎、抗氧化特性,也可保护肠壁屏障和大脑功能。研究者在大鼠胆管结扎术后一周每天灌胃3×1011 CFU益生菌,结果发现35周,灌胃SYNB1020SYNB1536益生菌的大鼠血氨水平没有明显上升,而灌胃野生型菌株EcN大鼠的血氨水平则显著升高。另外,灌胃SYNB1536益生菌5周时,减弱了系统性促炎标示物单核细胞趋化蛋白-1monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)和10kDa干扰素γ诱导蛋白(IFNγ-induced protein 10 kDa),表明SYBN1536具有一定的抗炎特性。在进行行为评估时,发现SYNB1536可以防止胆管结扎大鼠的记忆力受损,说明高氨血症和全身性炎症的同时缓解是治疗肝性脑病的较好策略。通过本研究,虽然工程益生菌SYNB1536显示出了预防肝性脑病的效果,但需要在肝性脑病患者中进行进一步评估。


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