合成生物催化剂摘译自:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.003

  随着研究的深入,肠道菌群被越来越多的认为与肠道非传染性疾病存在密切的联系,例如炎症性肠炎(inflammatory bowel diseases,IBD)。炎症性肠病 (IBD),包括溃疡性结肠炎 、克罗恩病和不确定性结肠炎,是一种自身炎症性疾病,其特征是不受控制的先天性和适应性免疫反应导致持续的肠道损伤。对于IBD来说,抗生素治疗和粪菌移植都是潜在的治疗手段,然而这两类治疗手段都无法针对特定的病原菌,且治疗结果难以保障,可能会加重IBD相关的病情。

  针对肠道菌群中与IBD相关的病原菌的靶向抑制仍然是一项艰巨的挑战。

  噬菌体是感染细菌、真菌、藻类、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称,通过与细菌表面受体的互相作用,噬菌体能高特异性的感染目标微生物。目前已有系统的噬菌体疗法用于治疗多重耐药菌引起的感染。但是噬菌体疗法用于抑制与IBD相关的肠道病原体的研究依然鲜有报道。

  近日,来自以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的Eran Elinav团队在《cell》杂志上发表研究“Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation”。鉴定了IBD症状密切相关的肺炎克雷伯菌,通过使用针对该菌株的联合噬菌体制剂在小鼠模型中有效的减轻了该肺炎克雷伯菌引起的结肠炎,并证明了口服联合噬菌体疗法在避免耐药性方面的潜力。

  研究首先对五百多个来自不同地区的IBD病例进行了鸟枪法宏基因组分析,发现在相关病例的病症发作期,肺炎克雷伯菌在肠道微生物中的占比相对稳定且较高。因此研究选择肺炎克雷伯菌作为后续抑制的主要目标。

  随后研究将病例中得到的肺炎克雷伯菌进行了特征SNP和进化树分析(发现分离得到的菌属于Kp-2H7进化支,后续被简称为“Kp2”)。并用该菌及其变种构建了小鼠IBD模型。

  研究从环境和临床样本中分离了41个对Kp2有活性的噬菌体。并从中确定出了8个效果较好的噬菌体菌株进行体外验证(体外验证试验使用了三种临床分离得到的Kp2分支菌株,分别是123-1/141-1/Kp2-2H7)。最终研究用这8种噬菌体设计了共计18种三、四、五噬菌体组合。实验结果发现所有的五噬菌体组合都有效的抑制了141-1菌株,但只有两种五噬菌体组合能同时抑制三种验证菌株噬菌体突变体的出现。

  临床测试发现,五种噬菌体组合降低Kp2负荷方面的效果显著强于4种噬菌体组合。其中噬菌体 MCoc5c、8M-7、1.2-3s、KP2-5-1 和 PKP-55 组成的噬菌体组合效果最好,疾病模型显著的降低了发病小鼠Kp2负荷,因此被选择用于在小鼠和人类中的进一步实验。

  随后研究在小鼠和正人的人体中测试了噬菌体疗法的可行性安全性。发现在小鼠中噬菌体疗法能显著降低用药期间的Kp2负荷。在人体实验中,噬菌体疗法通过了一期双盲测试,无显著副作用。

  综上,噬菌体联合疗法或将是一类有潜力的病原微生物针对性抑制疗法。

(徐毅诚摘译)


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