合成生物催化剂

摘译自:https://www.nature.com/articles/s41586-021-04091-0

口服给药的非抗生素药物可潜移默化地影响人类微生物组。阿卡波糖是天然来源α葡萄糖苷酶抑制剂,在饭前口服或以咀嚼形式给药,可降低摄入的复合碳水化合物的代谢和餐后血糖水平,用于治疗2型糖尿病。由于超过 95% 的阿卡波糖剂量在肠道中仍未被吸收,再加上其抑制细菌 α-葡萄糖苷酶的能力,已证明其对肠道微生物组存在显著影响。然而,微生物组成员是否存在对阿卡波糖的抗性以及机制是什么,还未做深入研究。

美国普林斯顿大学Mohamed S. Donia团队近日在Nature发文“The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose”,发现人类微生物组中存在一些酶,可以特异性代谢和灭活阿卡波糖。阿卡波糖是从土壤细菌放线菌中发现并在工业上生产的。在天然阿卡波糖生物合成基因簇内其实编码了一种自抗系统:特定的激酶 AcbK在阿卡波糖O6A 羟基上磷酸化并使其失去活性。从原理上讲,任何编码相同功能酶的细菌都可能对阿卡波糖具有类似的抗性。因此,作者通过基于宏基因组学的搜索,发现阿卡波糖失活酶的同源物广泛存在于来自不同人群的人类口腔和肠道微生物组中。然后,作者通过生化实验证明了分布最广的Mak1AcbK具有相似的酶动力学,可以磷酸化阿卡波糖使其失活。之后,作者通过结构生物学方法分析了Mak1AcbK的关键残基,证明这两种酶采用相同的阿卡波糖磷酸化机制。最后,该研究的人体临床试验数据表明,肠道微生物组中携带的mak基因可能会影响抗糖尿病反应。

该研究通过宏基因组学-生化-结构生物学方法证实人体微生物组可能合成使阿卡波糖失效的酶,而这可能会影响阿卡波糖治疗效果。

(张译文 摘译)


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