合成生物催化剂 摘译自https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(19)30148-0

      抗生素的不合理使用导致多重耐药菌株的广泛出现,甚至有些耐药菌株对未接触的抗生素均产生耐药性。因此,研究抗生素促进的诱变机制十分重要,但却难以捉摸。41日发表在《Molecular Cell》上的“Gamblers: An Antibiotic-Induced Evolvable Cell Subpopulation Differentiated by Reactive-Oxygen-Induced General Stress Response”揭示了其中耐药性诱变机制。

此研究发现氟喹诺酮类抗生素环丙沙星作用大肠杆菌后,诱导的DNA断裂激活部分细菌SOS DNA损伤反应及电子转移,从而诱导产生大量活性氧(ROS),此 ROS激活一般应激反应因子σS,同时胞内积累易错DNA聚合酶,引起此亚群高频突变。研究发现此亚群提高细菌突变率,产生大多数抗生素交叉耐药突变体(利福平或氨苄西林耐药),即采用“赌注对冲”发展策略使其存活,而这些高频突变亚群研究者将其称为“赌徒”。以上结果表明,环丙沙星通过ROS触发突变的细胞亚群“赌徒”产生瞬时分化来诱导突变,来对冲抗生素压力造成的存活风险。美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物依达拉奉可以通过防止σS诱导,来抑制抗生素促进的诱变,同时不影响环丙沙星的杀菌功能。此外,SOS反应还可以通过抑制细胞分裂产生多倍体,来促进突变。

综上,细胞内染色体数量加倍,以及“赌徒”细胞亚群的发展,在不危及大多数细菌的情况下,促进了耐药性的进化。

图:诱变原理图

(杨萍 摘译)


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