合成生物催化剂,摘译自:https://doi.org/10.1126/science.aba4220

T细胞在受到抗原刺激后,其新陈代谢水平升高,会增殖和分化产生效应T细胞。活性氧是ATP生成时的副产物,在T细胞受到抗原刺激后的反应中起到第二信使的作用,这对于T细胞的免疫应答是必需的。但高水平的活性氧又会影响T细胞的增殖行为,这是因为氧化应激反应会诱导血管生长素切割tRNA,切割后的tRNA会影响T细胞的翻译进而影响增殖。其中血管生长素是一种由应激诱导的tRNA核糖核酸酶。

美国德克萨斯大学西南医学中心Bruce Beutler团队在Science发文SLFN2 protection of tRNAs from stress-induced cleavage is essential for T cell–mediated immunity揭示了Slfn2基因在T细胞中的分子功能,该基因在胸腺和脾脏中表达量较高,在膀胱,乳腺,胚胎肝脏中也有表达。如上图所示,Slfn2基因产生的Slfn2蛋白可直接与tRNA结合,但与其他Slfn蛋白不同,它对tRNA没有切割活性,所以Slfn2蛋白tRNA的结合会阻断血管生长素对tRNA的切割,保证细胞内的翻译进程不会被抑制。

该团队通过前期的筛查,发现了一个 Slfn2基因的隐性突变,该小鼠更易被细菌或病毒感染,并且其T细胞的数量也明显减少。将该突变导入CD4+CD8+细胞中,发现白细胞介素2的产生水平与正常T细胞没有差异,表达白细胞介素2受体的mRNA水平差异也不大,但细胞表面白细胞介素2受体的含量却大大下降,并且也不是由于蛋白质降解异常所引起的。这就说明,Slfn2缺陷型T细胞的翻译过程受到了损害。Slfn家族蛋白具有保守的N端结构域,其N端结构域通常含有tRNA和核糖体RNA靶向的内切核酸酶活性。通过序列比较发现,Slfn2蛋白缺少内切酶活性位点三个酸性残基,测定了纯化的Slfn2蛋白的内切酶活性,发现其不是tRNArRNA导向的内切酶,但在体外反应中,Slfn2可以与tRNA形成稳定的复合物。最后以酵母tRNA为底物,进行了体外血管生长素切割实验。与血管生长素孵育会导致tRNA片段积累,但通过将Slfn2蛋白与tRNA预先孵育,会减弱这一现象。而应用一种不能与tRNA结合的Slfn2 T1蛋白,发现其不能阻止血管生长素切割tRNA片段。

总而言之,该团队揭示了Slfn2基因在T细胞中的分子功能,进一步支持了Slfn家族成员在翻译和对RNA的调控中的关键作用。

(薛元博 摘译)


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