合成生物催化剂

摘译自:https://www.nature.com/articles/s41586-021-03502-6

一些肠道病原菌可以通过诱导宿主病理改变和炎症发生获得特定的代谢优势而利于生存。艰难梭菌是一种通过产引发结肠炎的致病菌具有高感染率和高死亡率然而,艰难梭菌适应宿主病理改变的分子机制尚不清楚。

  近日,斯坦福大学医学院的Kali M. PrussJustin L. Sonnenburg(通讯作者)在Nature发文“C. difficile exploits a host metabolite produced during toxin-mediated disease”,探索艰难梭菌的代谢如何适应其毒素诱导的炎症环境。首先,通过对定植于无菌小鼠的野生型与毒素基因缺陷的艰难梭菌进行RNA测序,作者发现相比毒素缺陷株(不引发炎症反应),野生型艰难梭菌的山梨醇代谢途径高表达。然后,作者构建山梨醇脱氢酶(SrlD)缺陷的艰难梭菌,从体外限制性培养基生长实验和体内动物感染模型证明艰难梭菌能代谢饮食中的山梨醇以生存此外,用毒素缺陷株与野生株感染小鼠后发现其毒素引发的宿主炎症反应能刺激多种免疫细胞表达醛糖还原酶山梨醇的合成,再通过ΔsrlD缺陷株与野生株的体内竞争实验证明了艰难梭菌能利用宿主产生的山梨醇得以优势生长。最后,作者对小鼠灌胃给药醛糖还原酶抑制剂依帕司他以降低酶活性,结果显示该药物有希望作为一种有效缓解艰难梭菌感染的抗生素。

  本文揭示了一种宿主代谢相关酶及产物促进艰难梭菌定植与感染的分子机制,所描述的跨界代谢相互作用两种不同的治疗策略有启发意义:一是直接靶向艰难梭菌在炎性环境中的代谢二是靶向维持艰难梭菌生存的宿主代谢途径或代谢物。

(张译文、杨紫瑜 摘译;李敏教授审校)


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