合成生物催化剂 摘译自: https://www.nature.com/articles/s41586-021-03455-w

2019年美国东北大学 Kim Lewis教授团队从嗜线虫致病杆菌和发光杆菌的代谢产物发现了一种新型抗生素——达罗布汀(darobactin),确定其对多种革兰氏阴性菌及多粘菌素类、碳青霉烯类耐药菌具有杀菌作用;并确定其靶点为插入酶BamA(一种必需的外膜蛋白,促进外膜蛋白的折叠和插入)。但是,BamA蛋白缺乏典型的催化中心,因此尚不知小分子化合物达罗布汀如何抑制其功能。最近,巴塞尔大学Timm Maier和美国东北大学Kim Lewis教授团队合作通过结构解析从原子水平解析达罗布汀的杀菌机制。

研究者经过两次环化,将达罗布汀肽预先形成了刚性β链构象;再结合冷冻电子显微镜,X射线晶体学,天然质谱,体内实验和分子动力学模拟,来研究达罗布汀的作用方式。研究发现刚性β链构象可以模拟天然底物的识别信号,并具有与BamA的横向门(the lateral gate)紧密结合的能力。结合后,达罗布汀将取代横向门的脂质分子,从而利用膜环境作为延伸的结合袋。也正因为达罗布汀和BamA之间的相互作用主要是由骨架接触介导的,所以达罗布汀能够强大地抵抗潜在的抗性突变。此结果表明BamA的横向门是其功能性热点,并可以合理设计针对革兰氏阴性菌致命要害的抗生素。