合成生物催化剂 摘译自: https://mbio.asm.org/content/11/5/e02018-20

具有杀灭病原细菌的新作用机制的抗生素的临床开发具有挑战性,部分原因是不可避免地出现了耐药性。在临床前开发中被广泛忽视的潜在临床重要性现象是异质性耐药,这是一种经常不稳定的表型,异质性耐药是指其中细菌细胞的亚群相对于优势菌群显示出降低的抗生素敏感性。最近美国基因泰克公司研究人员Sharookh B. Kapadia利用新化合物耐药性产生对大肠异质性耐药产生进入深入研究。

在这里,研究者描述了一种新的球霉素类似物G0790,具有对大肠杆菌II型信号肽酶LspA具有有效的抑制活性,并在临床尿毒症性大肠杆菌CFT073菌株中发现了对G0790的两种新型耐药机制。基于先前的发现,即主要的革兰氏阴性外膜脂蛋白Lpp的完全缺失会导致球霉素耐药,研究还发现,由基于插入的破坏调控元件介导的Lpp水平出乎意料的适度下降足以赋予G0790抗药性,增加对血清杀灭的敏感性。此外,研究者描述了由lspA的基因组扩增介导的异质性耐药表型,其导致增加的LspA水平足以抵制培养基中G0790的抑制作用。这些基因组扩增非常不稳定,在不存在G0790的情况下进行了两次亚培养后就丢失了,这使包含扩增的抗性菌株极有可能被常规抗菌药敏测试误分类为易感菌株。

总而言之,此研究揭示了两种对大肠杆菌中LspA抑制剂产生抗药性的截然不同的机制,并强调了在开发用于临床的抗生素时考虑不稳定性和异质性耐药表型的潜在影响的重要性。此研究发表在《mBio》“Unstable Mechanisms of Resistance to Inhibitors of Escherichia coli Lipoprotein Signal Peptidase

(杨萍 摘译)


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