合成生物催化剂 摘译自: https://www.nature.com/articles/s41467-020-15666-2

β-内酰胺类抗生素可用于治疗多种细菌性病原体,是最广泛使用的一类抗生素。但是主要通过β-内酰胺酶(尤其是AC类丝氨酸β-内酰胺酶)介导的对β-内酰胺类抗生素的耐药性正日益成为对公共卫生的主要威胁。为了克服β-内酰胺酶介导的抗生素耐药性,通常将β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合治疗。这些抑制剂与抗生素竞争β-内酰胺酶上相同的结合位点,但其具有抗降解性,阻断β-内酰胺酶的活性,从而恢复抗生素疗效。目前,通常使用的克拉维酸或三唑巴坦等均属于Aβ-内酰胺酶抑制剂,由于A类与C类酶的结合口袋结构不同,所以常用抑制剂对含Cβ-内酰胺酶的病原体无效。阿维巴坦是一种新型的非β-内酰胺分子,可抑制C类以及其他β-内酰胺酶的活性。 因此,了解β-内酰胺酶进化适应于阿维巴坦与不同β-内酰胺联合治疗的潜力对阿维巴坦的临床应用有重要意义。β-内酰胺酶的适应性进化存在固有限制:即产生进化折衷,对β-内酰胺酶抑制剂的抗性通常与对β-内酰胺药物的敏感性增加有关。最近发表在《Nature Communications》上“Escape mutations circumvent a tradeoff between resistance to a beta-lactam and resistance to a beta-lactamase inhibitor”探究了规避折衷的耐药突变情况。

研究者着眼于大肠杆菌BlaampC酶作为Cβ-内酰胺酶的模型,构建了系统的单个氨基酸取代突变体文库,并鉴定了对阿维巴坦与不同β-内酰胺类药物联合的抗性和逃逸突变。在有或没有阿维巴坦的情况下,通过测量不同药物梯度上突变体的生长,研究者发现逃逸突变是可获得的,但仅对某些药物有效,而对其他药物无效。并确定了即使在阿维巴坦酶抑制剂存在的情况下,突变株也能在浓度远超过抑制野生型菌株生长的β-内酰胺类抗生素作用下生长。对选定的突变体文库进行测序,研究者确定了这些逃逸突变,发现它们是罕见的且具有药物特异性,且阿维巴坦β-内酰胺类药物的某些组合似乎可以防止此类逃逸表型突变。 另外,研究结果显示blaampC对阿维巴坦和不同的β-内酰胺类抗生素的组合具有不同的适应性潜力,这表明有可能确定对耐药性进化更具适应性的治疗方法。

Figure. Identification of escape mutations by site-directed mutagenesis followed by selection and sequencing.

(杨萍 摘译)


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